Cientistas descobrem interruptor hepático oculto que reduz o colesterol prejudicial
Pesquisadores do UT Southwestern Medical Center identificaram uma proteína que atua como um regulador chave de como o fígado libera partículas transportadoras de colesterol na corrente sanguínea. A descoberta poderá eventualmente levar a novos tratamentos para doenças cardíacas e doenças do fígado gorduroso.
O estudo foi publicado no Journal of the American Heart Association circulaçãoConcentra-se em uma proteína chamada HELZ2. Os cientistas descobriram que o HELZ2 ajuda a regular a atividade da apolipoproteína B (APOB), um gene necessário para produzir a proteína ApoB que forma as lipoproteínas, as partículas responsáveis pelo transporte de colesterol e gordura através do corpo.
“Essas partículas são um dos principais impulsionadores da formação de placas nas artérias”, disse o autor sênior Zhao Zhang, PhD, professor assistente do Centro de Genética de Defesa do Hospedeiro e Medicina Interna da UT Southwestern. “O que descobrimos é que o HELZ2 atua como um forte ponto de controle para quantas partículas transportadoras de colesterol acabam na corrente sanguínea”.
Como HELZ2 reduz o colesterol prejudicial
A equipe descobriu que o HELZ2 funciona encurtando a vida útil do RNA mensageiro (mRNA) do APOB dentro das células do fígado. O RNA mensageiro carrega as instruções que a célula precisa para produzir proteínas. Quando a atividade do HELZ2 aumenta, a mensagem APOB é decomposta mais rapidamente, resultando em menor produção de proteína ApoB e menos lipoproteínas transportadoras de colesterol entrando no sangue.
“A maioria dos estudos anteriores concentrou-se no que acontece com o APOB depois de já estar formado”, disse Yao Xiang, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Zhang e coautor do estudo. “O que nos surpreendeu foi que o HELZ2 funciona muito mais cedo, controlando quanto tempo a ‘mensagem’ da apoB sobrevive antes que a proteína seja produzida.”
Para descobrir o papel do HELZ2, os pesquisadores usaram um sistema de triagem genética em grande escala desenvolvido pelo vencedor do Prêmio Nobel Bruce Beutler, MD, diretor do Centro de Genética de Defesa do Hospedeiro e professor de imunologia e medicina interna na UT Southwestern. Ao estudar a formação anormal de gordura no fígado de camundongos, os cientistas identificaram uma mutação de ganho de função que aumenta a atividade do HELZ2 e diminui a estabilidade do mRNA do APOB no fígado.
O colesterol no sangue está baixo, mas a gordura no fígado está alta
Camundongos portadores da mutação HELZ2 produzem menos lipoproteínas na corrente sanguínea, incluindo colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e triglicerídeos. Os animais também apresentaram maior proteção contra aterosclerose, infarto e acidente vascular cerebral.
Mas, ao mesmo tempo, mais gordura se acumulou no fígado. Ratos sem a mutação mostraram o efeito oposto, destacando um delicado equilíbrio entre o colesterol circulante no sangue e a gordura armazenada no fígado.
“Podemos pensar no HELZ2 como uma espécie de ligação entre o fígado e a corrente sanguínea”, disse o Dr. “Ativá-lo reduz o colesterol no sangue, mas aumenta a gordura no fígado. Recusá-lo faz o oposto. Esse equilíbrio torna o HELZ2 particularmente atraente como um potencial alvo terapêutico.”
Uma possível alternativa às estatinas
As estatinas continuam sendo os medicamentos mais utilizados para diminuir o colesterol e reduzir o risco de doenças cardíacas. Mas os pesquisadores dizem que a descoberta do HELZ2 aponta para uma forma totalmente diferente de regular as partículas prejudiciais de colesterol.
Em vez de atingir o colesterol depois de produzido, o HELZ2 afeta o processo no nível da instrução genética antes da proteína ser produzida. Os cientistas acreditam que o ajuste cuidadoso da atividade do HELZ2 poderia eventualmente ajudar a reduzir os níveis perigosos de colesterol e também oferecer novas estratégias para o tratamento da doença hepática gordurosa.
“A ideia de que podemos regular a apoB ao nível do RNA representa uma grande mudança na forma como pensamos sobre a regulação do colesterol”, disse o Dr. Zhang. “Isto dá-nos uma nova alavanca molecular – e potencialmente um novo conjunto de ferramentas – para enfrentar estas condições.”
Beutler, professor da Regência, compartilhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2011 pela descoberta de uma importante família de receptores encontrados nas células do sistema imunológico. Ele ocupa a Cátedra Distinta Raymond e Ellen Wiley em Pesquisa do Câncer em homenagem a Laverne e Raymond Wiley, Sr. Dr. Beutler Harold C. Membro do Simmons Comprehensive Cancer Center.
A pesquisa foi apoiada por doações do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais dos Institutos Nacionais de Saúde (R00DK115766 e R01DK130959).
