Engarrafamentos de proteínas podem explicar envelhecimento, perda de memória e Alzheimer

Pesquisa, publicada ciênciaConcentra-se em como o envelhecimento perturba a “proteostase” ou a homeostase das proteínas. Este sistema ajuda as células a produzir, manter e descartar proteínas de maneira adequada. Quando a proteostase falha, as proteínas danificadas podem acumular-se em aglomerados prejudiciais que interferem no funcionamento normal do cérebro.

Os pesquisadores dizem que as descobertas fornecem uma explicação ainda não clara sobre por que os cérebros envelhecidos se tornam cada vez mais vulneráveis ​​a doenças e ao declínio mental.

“Sabemos que muitos processos se tornam mais disfuncionais com o envelhecimento, mas não compreendemos os princípios moleculares básicos do envelhecimento”, disse a autora do estudo Judith Friedman, presidente Donald Kennedy da Escola de Humanidades e Ciências de Stanford. “Nossa nova pesquisa começa a fornecer uma explicação mecanicista para um fenômeno amplamente observado durante o envelhecimento, que aumenta a agregação e a disfunção nos processos de síntese protéica”.

Um pequeno peixe com grandes pistas sobre o envelhecimento

Para investigar o que acontece no cérebro envelhecido, os pesquisadores recorreram ao killifish turquesa, Nothobranchius furgeri. Nativos das piscinas temporárias de água doce da savana africana, estes peixes de cores vivas têm uma esperança de vida muito curta e desenvolvem rapidamente muitos problemas relacionados com a idade, tornando-os ideais para investigação sobre envelhecimento.

Como os ratos e outros mamíferos envelhecem muito mais lentamente, o estudo das causas biológicas do envelhecimento pode levar anos. Killifish permite que os cientistas observem os mesmos processos em um cronograma muito mais rápido.

A equipe comparou peixes jovens, adultos e velhos, examinando muitos aspectos da produção de proteínas dentro das células cerebrais. Eles mediram os níveis de aminoácidos, RNA de transferência, RNA mensageiro (mRNA), proteínas e outros componentes envolvidos na produção de proteínas celulares.

Como a produção de proteínas é interrompida?

A proteostase depende de um equilíbrio cuidadoso entre a síntese protéica e a remoção de danos. Ajuda a evitar que as proteínas se dobrem mal e se unam em agregados tóxicos. Esses aglomerados de proteínas estão fortemente associados a doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer.

O laboratório de Friedman passou muitos anos estudando como as células mantêm a proteostase em organismos simples como leveduras e lombrigas. As novas descobertas mostram que processos de envelhecimento semelhantes também ocorrem em vertebrados mais complexos, como os killifish e os humanos.

“Com o envelhecimento, os problemas surgem misteriosamente em vários níveis – mecânico, celular e orgânico – mas um ponto em comum é que todos os processos são mediados por proteínas”, disse Friedman. “Este estudo confirma que durante o envelhecimento, a maquinaria central que produz as proteínas começa a ter problemas de qualidade”.

Os pesquisadores atribuíram o problema a uma etapa específica da síntese protéica conhecida como alongamento da tradução. Durante este processo, os ribossomos movem-se ao longo da cadeia de mRNA e montam proteínas adicionando aminoácidos.

No cérebro dos peixes mais velhos, os ribossomos muitas vezes param ou colidem uns com os outros. Este “engarrafamento” molecular reduz a produção de proteínas saudáveis ​​e aumenta a agregação de proteínas.

“Nossos resultados mostram que mudanças na velocidade do movimento do ribossomo ao longo do mRNA podem ter efeitos profundos na homeostase das proteínas – e destacam a natureza essencial da velocidade de alongamento da tradução ‘regulada’ de vários mRNAs no contexto do envelhecimento”, disse Jay Ho Lee, co-autor principal do artigo que trabalhou como pós-doutorado no F Lab. Ele agora é professor assistente na Stony Brook University.

Outro mistério do envelhecimento resolvido

Esta descoberta pode ajudar a explicar outra característica intrigante do envelhecimento chamada “desacoplamento proteína-transcrição”. Em organismos envelhecidos, as alterações nos níveis de mRNA muitas vezes compensam as alterações nos níveis de proteínas, embora o mRNA carregue as instruções necessárias para produzir proteínas.

A equipe de Stanford descobriu que interrupções na síntese de proteínas relacionadas ao envelhecimento, particularmente envolvendo ribossomos, poderiam explicar por que essa desconexão ocorre.

Muitas das proteínas afetadas por esta falha estão envolvidas na manutenção da estabilidade do genoma e da integridade celular. À medida que estes sistemas enfraquecem, podem ocorrer maiores disfunções relacionadas com o envelhecimento.

“O facto de o processo de produção de proteínas perder fidelidade com o envelhecimento fornece uma espécie de razão subjacente para explicar por que todos estes outros processos começam a funcionar mal com a idade”, disse Friedman. “E, claro, a chave para resolver um problema é entender por que deu errado. Caso contrário, você estará apenas sofrendo no escuro.”

Potenciais novos alvos para Alzheimer e declínio cognitivo

Os investigadores planeiam agora investigar se a disfunção dos ribossomas contribui diretamente para doenças neurodegenerativas humanas e se as terapias destinadas a melhorar a produção de proteínas podem ajudar a proteger o cérebro envelhecido.

Eles estão particularmente interessados ​​em explorar se o aumento da eficiência da tradução ou a melhoria do controle de qualidade do ribossomo podem restaurar um equilíbrio proteico saudável nas células cerebrais e potencialmente reduzir o declínio cognitivo.

“Este trabalho fornece novos insights sobre a biogênese, função e homeostase das proteínas em geral, bem como um novo alvo potencial para intervenção em doenças do envelhecimento”, disse Lee.

A equipe também está estudando como esses mecanismos moleculares afetam a longevidade e o envelhecimento cognitivo em múltiplas espécies.

Friedman, professor de biologia na Escola de Humanidades e Ciências e de genética na Faculdade de Medicina, também é membro do Stanford Bio-X, do Stanford Cancer Institute e do Wu Tsai Neurosciences Institute, e Sarafan é docente do ChEM-H. Friedman é codiretor do Centro Paul F. Glenn de Pesquisa em Biologia do Envelhecimento de Stanford. Trabalho adicional no laboratório Friedman sobre o processo de envelhecimento neuronal humano e sua ligação com a doença de Alzheimer é financiado pela Iniciativa Knight para Resiliência Cerebral.