Cientistas da USC descobriram um gatilho oculto para o Alzheimer e uma possível maneira de pará-lo
Pesquisadores da Universidade do Sul da Califórnia identificaram compostos experimentais que podem ajudar a reduzir a inflamação cerebral associada à doença de Alzheimer. Os resultados foram publicados na revista Nature Descoberta de drogas NPJConcentre-se em uma enzima chamada fosfolipase A2 dependente de cálcio, ou cPLA2, que parece desempenhar um papel importante na inflamação no cérebro.
A equipe da USC relacionou a maior atividade da cPLA2 ao risco de Alzheimer ao estudar pessoas que carregam o gene APOE4, o fator de risco genético mais forte para a doença. Embora muitos portadores de APOE4 nunca desenvolvam a doença de Alzheimer, os investigadores descobriram que aqueles com maior actividade de cPLA2 têm maior probabilidade de desenvolver a doença.
Como a cPLA2 também apoia o funcionamento saudável do cérebro, os cientistas precisam de encontrar formas de reduzir a sua atividade prejudicial sem desligar totalmente a enzima. Outro desafio é identificar compostos pequenos o suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica, de modo que possam chegar efetivamente ao cérebro.
“Neste estudo, identificamos compostos que agem seletivamente na CPLA2, com efeitos mínimos nas enzimas PLA2 relacionadas que são importantes para a função celular normal”, disse o autor sênior Hussain Yassin, diretor do Centro de Saúde Cerebral Personalizada da Escola de Medicina Keck da USC. “Em modelos baseados em células e em animais, a atividade da cPLA2 foi reduzida em baixas concentrações, indicando que os compostos são potentes em sistemas relevantes para o cérebro”.
Triagem de bilhões de moléculas para candidatos a medicamentos para Alzheimer
Para procurar tratamentos potenciais, os pesquisadores usaram métodos de triagem computacional em larga escala para avaliar bilhões de moléculas potenciais. A equipe priorizou compostos previstos para atingir seletivamente o CPLA2, entrar no cérebro e ser ativo sob condições biologicamente relevantes. Os métodos de triagem foram desenvolvidos por Vsevolod “Seva” Katrich, da Faculdade de Letras, Artes e Ciências da USC Dornsife e do Centro de Biociências Convergentes da USC Michelson.
Depois de restringir a lista de candidatos, o USC Alfred E. Stan Louis, farmacologista da Escola Mann de Farmácia e Ciências Farmacêuticas, liderou o esforço para preparar compostos para testes em modelos animais e medir a eficácia com que chegam ao cérebro.
Um inibidor de cPLA2 emergiu como um dos principais candidatos após reduzir a ativação deletéria de cPLA2 em células cerebrais humanas expostas a condições de estresse relacionadas ao Alzheimer.
Resultados promissores dos primeiros estudos cerebrais e animais
Em estudos com ratos, o composto atravessou com sucesso a barreira hematoencefálica e afetou as vias neuroinflamatórias associadas à doença de Alzheimer. Os resultados sugerem que a inibição seletiva da CPLA2 pode representar uma estratégia promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas.
“Nosso objetivo é descobrir se direcionar a inflamação pode modificar o risco de Alzheimer – especialmente em portadores de APOE4”, disse Yassin. “Este próximo passo não é uma promessa, mas uma questão de determinar cuidadosamente se a modificação deste caminho é segura, viável e, em última análise, significativa para doenças humanas”.
Além de Yassin, Louis e Catrich, o estudo foi liderado pelos co-autores Anastasia V. Sadibekov, Marlon Vincent Duro e Shaowei Wang, todos da USC. Outros colaboradores incluíram Brandon Ebright, Dante Diekman, Christel Hugo, Bilal Ersen Karman, Q-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadibekov e Isaac Asante.
A pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Envelhecimento (U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518 e P30AG066530); Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (R01GM147537); Departamento de Defesa (W81XWH2110740), Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (GC-201711-2014197); USC CTSI KL2 (UL1 TR000004); e doações das Fundações Vranos e Tiny e Lynne Nauss.
Divulgação: Yassin, Catrich e Louis são os fundadores da PeBRx, uma empresa que desenvolve inibidores de cPLA2. Nenhum outro autor relata interesses conflitantes.
