Organóides humanos revelam como reverter danos nervosos “irreversíveis”

À medida que o corpo humano se desenvolve de embrião a feto e, eventualmente, a criança, os neurônios formam redes de comunicação complexas entre o cérebro e a medula espinhal. Esses sinais viajam através dos axônios, as longas fibras nervosas que permitem que os neurônios enviem mensagens e controlem o movimento muscular.

Com o tempo, o sistema nervoso central perde essencialmente a capacidade de regenerar axônios danificados. Como resultado, as lesões cerebrais ou da medula espinhal muitas vezes tornam-se permanentes, levando a deficiências graves, como paralisia ou perda de movimento. Esta perda de capacidade regenerativa também está associada a doenças neurológicas, incluindo doenças dos neurônios motores e esclerose múltipla.

Modelo de mini cérebro humano e medula espinhal

Em 2021, o Dr. Andras Lakatos, da Universidade de Cambridge, e seus colegas criaram modelos de cérebro humano em miniatura usando células-tronco retiradas de pacientes. Esses “organóides cerebrais” do tamanho de uma ervilha se assemelham a partes do córtex cerebral e permitem aos pesquisadores estudar as mudanças moleculares associadas às doenças dos neurônios motores e explorar maneiras de preveni-las.

Agora, um novo estudo foi publicado Relatório de célulaOs pesquisadores ampliaram esse trabalho criando uma versão em miniatura de um cérebro humano conectado e um sistema de medula espinhal.

Como o cérebro e a medula espinhal são estruturas do corpo separadas, mas conectadas, a equipe separou fisicamente os organoides no laboratório. Eles então observaram como os axônios do tecido cerebral cresciam através da lacuna e se conectavam ao tecido da medula espinhal. O circuito neural resultante foi eficaz o suficiente para causar contrações em pequenos aglomerados de células musculares.

O crescimento do nervo diminui durante o desenvolvimento

Os cientistas mantiveram esses sistemas em miniatura no laboratório por mais de um ano. Eles descobriram que até cerca de 150 dias de desenvolvimento, correspondendo aproximadamente ao meio da gestação, os axônios danificados ainda podem crescer novamente. Depois desse ponto, os neurônios mostraram um grande declínio na sua capacidade de regeneração.

George Gibbons, do Departamento de Neurociências Clínicas da Universidade de Cambridge e primeiro autor do estudo, disse: “Os neurônios retirados de organoides menos maduros regeneram fibras longas após a lesão, mas aqueles retirados de organoides mais maduros mostram uma redução severa em sua capacidade de crescer novamente.

A equipe analisou a atividade genética em neurônios que conectam o cérebro e a medula espinhal. O seu trabalho revelou uma rede de genes que actuam como um interruptor biológico, limitando o crescimento dos axónios à medida que os neurónios amadurecem e formam sinapses.

Notavelmente, quando os investigadores bloquearam os principais reguladores desta rede, os neurónios recuperaram a capacidade de desenvolver axónios.

Os medicamentos existentes impulsionaram o crescimento dos nervos

Os pesquisadores também pesquisaram um banco de dados de compostos de medicamentos para identificar medicamentos que afetam essa rede genética recém-identificada. Um candidato promissor era o linestrenol, um medicamento hormonal atualmente aprovado para certos distúrbios menstruais e uso de anticoncepcionais.

Quando a droga foi testada em neurônios danificados, melhorou significativamente o crescimento dos axônios.

Os cientistas observam que o tecido cicatricial e a inflamação também podem interferir no reparo dos nervos após uma lesão. No entanto, compreender os mecanismos biológicos específicos dos neurônios que limitam a regeneração é extremamente importante. Evidências anteriores mostraram que pequenos neurônios podem crescer através de um ambiente que normalmente bloqueia a reparação no local da lesão.

Andres Lakatos, autor sênior, que liderou o estudo no Departamento de Neurociências Clínicas, disse:”Quando o cérebro e a medula espinhal são danificados, as fibras nervosas que transportam sinais de movimento do cérebro para a medula espinhal raramente retornam. Portanto, a paralisia geralmente é permanente. Mas não sabíamos quando as limitações do nosso modelo poderiam ser limitadas. Uma boa indicação é que esse bloqueio ocorre durante o desenvolvimento e que pode ser revertido após esse ponto.

“O linestrenol em si pode não ser a resposta para a reparação da medula espinal, mas mostra-nos que, em princípio, deveria ser possível atingir directamente os neurónios humanos e regenerar os seus axónios. Embora ainda precisemos de mostrar que esta técnica também ajudará a restabelecer ligações adequadas entre as células do cérebro e da medula espinal, dá-nos esperança de que um dia seremos capazes de tratar os pensamentos anteriores.”

Por que os organoides humanos são importantes?

A tecnologia organoide está se tornando cada vez mais valiosa para o estudo da biologia e das doenças humanas. Embora modelos animais como camundongos e ratos continuem úteis na pesquisa, diferenças biológicas importantes limitam a precisão com que refletem a função do sistema nervoso humano.

Os organoides derivados de células-tronco humanas podem reproduzir mais de perto a biologia humana, ajudando a preencher a lacuna entre os experimentos em animais e os resultados reais dos pacientes.

Lakatos acrescentou: “Muito do que sabemos sobre a regeneração nervosa vem de camundongos, cujos neurônios se comportam de maneira diferente dos neurônios humanos. Nossos sofisticados modelos organoides ajudam a preencher a lacuna de conhecimento entre os modelos animais e o que vemos nos pacientes. Eles também são uma contribuição importante para os esforços para reduzir o uso de animais em pesquisas.”

Pesquisadores da Universidade de Cambridge já estão usando organoides para uma ampla gama de pesquisas médicas, incluindo tentativas de reparar fígados danificados, investigando a doença de Crohn em crianças e estudando os primeiros estágios da gravidez.

O estudo foi financiado pelo Conselho de Pesquisa Médica e Inovação do Reino Unido e pela Spinal Research.